Preformulasi

1.        Sifat fisikokimia bahan aktif obat (API)

Setiap bahan obat memiliki ciri-ciri kimiawi dan fisika tersendiri yang menjadikannya unik. Ciri-ciri ini digunakan dalam menyusun standar identifikasi bahan dan untuk pengujian. Sifat fisika kimia memegang peranan penting dalam menentukan metode yang tepat untuk formulasi suatu obat karena sifat-sifat kimia fisika merupakan dasar untuk menjelaskan aktifitas biologis obat sehingga didapatkan suatu sediaan yang efektif, stabil dan aman.

Ciri-ciri kimiawi dan fisika yang unik dari sutau bahan obat ditentukan bukan oleh uji analisis dan metode yang digunakan untuk identifikasinya serta pengujiannya, tapi berhubungan dengan formulasi, bentuk sediaan, kestabilan, efektivitas, dan keamanan. Bahan obat harus tetap stabil untuk jangka waktu umur produk yang sesuai dengan yang ditentukan, harus sesuai secara kimia dan fisika dengan semua komponen-komponen lainnya dalam formulasi. Contohnya, zat pengisi yang ditambahkan dalam sebuah formulasi tablet untuk penyesuian bobot dan ukuran tablet sesuai dengan yang ditetapkan adalah zat yang inert secara farmakologi.

2.        Struktur dan bobot molekul

Struktur dari zat aktif merupakan sifat fisika kimia yang berperan dalam menentukan metode studi preformulasi. Dimana zat aktif yang memiliki struktur molekul panjang akan lebih sukar larut daripada yang memiliki struktur molekul pendek. Zat aktif yang memiliki struktur molekul panjang mengandung jumlah rantai karbon yang panjang atau lebih dari lima rantai karbon. Hal ini yang menyebabkan zat aktif obat akan sukar larut.

Berat molekul juga merupakan faktor sifat fisika yang mempengaruhi studi preformulasi karena faktor ini akan mempengaruhi kelarutan, keretakan dan lelehan dari zat aktif obat. Banyak sekali bahan polimer yang tergantung pada berat molekulnya, hal ini dapat dilakukan dengan menghitung jumlah rantai per satuan berat dengan cara analisis kimia langsung (analisisi gugus ujung). Disamping itu juga dapat ditentukan dengan cara pengamatan secara fisik yaitu menggunakan metode hamburan cahaya, ultrasentrifugasi, viskositas dan tekni kromatografi permeasi gel.

3.        Warna dan bau

Warna, rasa dan bau juga sangat penting, tergantung dari penerima obat. Jika pasien itu adalah anak-anak otomatis ada perbedaan rasa, warna maupun bau dengan penerima obat yang lain. Dalam hal ini orang dewasa dan anak-anak akan lebih menyukai obat yang memiliki rasa, warna dan bau khas yang membuat mereka menyukai obat tersebut.

Bau dari zat aktif obat merupakan hal yang penting dalam preformulasi suatu obat karena kebanyakan zat-zat obat yang digunakan sekarang tidak menari keadaan alamiahnya. Preparat-preparat farmasi modern memberikan ke pasien suatu obat yang formulasinya menarik untuk dicium dan dicicipi. Kombinasi pemberi pengharum dan rasa yang tepat dalam suatu produk farmasi mempunyai andil terhadap dapat diterimanya preparat tersebut oleh pasien.

Sedangkan zat pemberi warna dalam preparat farmasi digunakan sebagai pembantu untuk memberi rasa yang digunakan dan untuk tujuan kekhasan suatu produk. Suatu pemberi warna menjadi suatu bagian integral dari suatu formulasi. Untuk jumlah pewarna yang umum ditambahkan ke preparat cairan berkisar antara 0,0005 dan 0,001% tergantung pada pemberi warna dan intensitas warna yang diinginkan.

4.        Ukuran partikel, bentuk, dan kristalinitas

Sifat-sifat fisika dan kimia tertentu dari zat obat dipengaruhi oleh distribusi ukuran partikel, termasuk laju disolusi obat, bioavailabilitas, keseragaman isi, rasa, texture. Warna dan kestabilan. Sangatlah penting untuk mengetahui bagaimana ukuran partikel dan zat murni yang dapat mempengaruhi formulasi dan kemanjuran (efikasi) produk. Khususnya yang menarik adalah efek ukuran partikel terhadap absorpsi obat. Ukuran pertikel terbukti secara bermakna mempengaruhi profil absorpsi oral dari obat-obat tertentu seperti griseofulvin, nitrofurantoin, spironolakton, dan prokain penisilin.

Keseragaman  isi yang memuaskan dalam bentuk sediaan padat sangat tergantung kepada ukuran partikel dan distribusi bahan aktif pada seluruh formulasi yang sama. Untuk serbuk-serbuk dalam kisaran kira-kira 44 mikron atau lebih besar, pengayakan atau penyeleksian merupakan metode yang paling luas digunakan dari analisis ukuran. Mikroskopik optis seringkali merupakan tahap pertama dalam penentu ukuran partikel dan bentuk untuk zat obat baru tersebut. Untuk melakukan suatu evaluasi ukuran partikel kuantitatif harus dihitung paling sedikit (minimum) 1.000 partikel.

Kristalinitas juga merupakan salah satu faktor formulasi yang penting. Kebiasaan kristal dan struktur dalam suatu obat dapat mempengaruhi sifat-sifat bulk dan sifat-sifat fisika-kimia, yang mempunyai kisaran dari kemampuan mengalir sampai ke stabilitas kimia. Kebiasaan (habit) adalah uraian penampilan luar dari suatu kristal, sedangkan struktur dalam (internal structure) adalah susunan molekul dalam zat padat tersebut. Perubahan struktur dalam biasanya mengubah kebiasaan kristal tersebut, sedangkan perubahan-perubahan kimia, misalnya dari konversi dari suatu garam natrium menjadi bentuk asam bebasnya, menghasilkan perubahan dalam struktur dalam dan kebiasaan kristal.

5.        Suhu lebur

Suhu lebur atau titik lebur  juga diperlukan, karena pada permukaan suatu informasi biasanya digunakan suhu tinggi dan suhu rendah. Suhu sangat berpengaruh dalam melakukan stabilitas suatu bahan obat. Suhu yang terlalu rendah mungkin bisa membuat zat-zat aktif yang terkandung dalam obat  menjadi terurai.

Suhu lebur adalah suhu dimana suatu zat berubah dari keadaan padat menjadi agregat. Didalam bidang farmasi suatu senyawa obat murni dapat ditentukan kemurniannya dengan salah satunya jalan melalui titik leburnya. Selain itu penentuan titik lebur dari suatu bahan obat juga digunakan dalam pembuatan sediaan obat (terutama untuk obat yang diberikan secara rectal) dan diperlukan pada penentuan cara penyimpanan suatu sediaan obat agar tidak dapat atau mudah rusak pada suhu kamar tertentu. Dengan menentukan titik lebur dari suatu sample maka akan dapat diketahui apakah zat tersebut murni ataukah sudah terkontaminasi dengan pengotoran zat-zat lainnya. Contohnya penentuan titik lebur aspirin dengan menggunakan labu tile. Pada prinsipnya titik lebur suatu kristal adaalh temperatur dimana zat padat tersebut mulai melebur dibawah tekanan satu atmosfer. Dari hasil percobaan ini diperoleh titik lebur aspirin sebesar 141^o C.

6.        Higroskopisitas

Banyak bahan-bahan obat, terutama bentuk-bentuk garam yang larut dalam air mempunyai kecenderungan unutk mengadsorbsi kelembapan atmosfer adsorpsi dan kesetimbangan lembap (uap air) dapat tergantung pada humiditas atmosfer (kelembapan udara), temperatur, luas permukaan, paparan, dan mekanisme pengambilan lembap. Bahan-bahan yang mudah mencair mengadsorpsi air dalam jumlah cukup untuk melarut dengan sempurna, sebagaimana pengamatan dengan natrium klorida pada suatu hari yang lembap.

Zat-zat higroskopis lain mengadsorpsi air karena pembentukan hidrat atau tempat adsorpsi spesifik. Pada sebagian besar bahan higroskopis, perubahan level lembap dapat sangat mempengaruhi tolak ukur yang penting seperti stabilitas kimia, kemampuan alir (flowability), dan kemampuan untuk bercampur (kompatibilitas).

7.        Spektra absorban

Spektra dapat diperoleh dari suatu interaksi antara radiasi elektromagnetik dari panjang gelombang tertentu melalui suatu sampel. Spektrofotometri merupakan suatu alat yang berguna untuk mempelajari keseimbangan kimia atau untuk menentukan laju reaksi kimia, zat kimia yang mengambil bagian dalam keseimbangan harus mempunyai spektra absorbsi yang berbeda dan seseorang dengan mudah mengamati variasi absorbsi pada panjang gelombang tertentu untuk setiap zat, sedang pH atau variabel kesetimbangan lainnya diubah-ubah. Jika seseorang menentukan konsentrasi dengan menggunakan hukum Beer dan mengetahui pH larutan maka dia dapat menghitung perkiraan pKa suatu obat. Contohnya jika obat merupakan suatu asam bebas (HA) dalam kesetimbangan dengan basanya (A^-), maka

                        pKa = pH + log [HA] / [A^-]

8.        Kelarutan

Suatu sifat fisika-kimia yang penting dari suatu zat obat adalah kelarutan, terutama kelarutan sistem dalam air. Suatu obat harus mempunyai kelarutan dalam air agar manjur secara terapi. Agar suatu obat masuk ke sistem sirkulasi dan menghasilkan suatu efek terapeutik, ia pertama-tama harus berada dalam larutan.

Senyawa-senyawa yang tidak larut seringkali menunjukkan absorpsi yang tidak sempurna atau tidak menentu. Jika kelarutan dari obat kurang dari yang diinginkan, pertimbangan harus diberikan untuk memperbaiki kelarutannya. Kelarutan obat biasanya ditentukan dengan metode kelarutan kesetimbangan, dengan mana kelebihan obat ditempatkan dalam suatu pelarut dan diaduk pada suatu temperatur konstan selama periode waktu yang diperpanjang sampai kesetimbangan diperoleh.

Pengkajian kelarutan prafoemulasi terpusat pada sistem-sistem obat-pelarut yang dapat terjadi selama penyampaian suatu kandidat obat. Sebagai contoh, suatu obat untuk pemberian oral harus diuji kelarutannya dalam media yang mempunyai konsentrasi ion klorida isotonis dan pH asam. Walaupun rute pemberian mungkin tidak secara nyata ditentukan pada waktu itu, pengertian profil kelarutan obat dan mekanisme penglarutan yang memungkunkan, memberi suatu dasar bagi penelitian formulasi selanjutnya. Pengkajian kelarutan praformulasi biasanya meliputi penentuan pKa, ketergantungan temperatur, profil pH-kelarutan, produk-produk kelarutan, mekanisme penglarutan (solubilisasi), dan laju disolusi.

9.        Koefisien partisi

Untuk menghasilkan respon farmakologi, suatu molekul obat harus melewati membran biologis. Membran terdiri dari protein dan bahan lemak yang bertindak sebagai penghalang lipofilik tempat lalu lintas obat. Ketahanan penghalang terhadap perpindahan obat berhubungan dengan sifat lipofilik dan molekul yang sedang dipindahkan.

Koefisien partisi harus dipertimbangkan dalam pengembangan bahan obat menjadi bentuk obat. Koefisien partisi (P) menggambarkan rasio pendistribusian obat kedalam pelarut sistem dua fase, yaitu pelarut organik dan air. Bila molekul semakin larut lemak, maka koefisien partisinya semakin besar dan difusi trans membran terjadi lebih mudah. Tidak boleh dilupakan bahwa organisme terdiri dari fase lemak dan air, sehingga bila koefisien partisi sangat tinggi ataupun sangat rendah maka hal tersebut merupakan hambatan pada proses difusi zat aktif.

Koefisien partisi tidak hanya perlu diperhatikan dalam pembuatan obat dalam. Dalam pembuatan obat luar atau topikal, koefisien partisi juga merupakan hal yang sangat penting dan perlu diperhatikan. Terdapat dua tahapan kerja obat topikal agar dapat memberikan efeknya yaitu obat harus dapat lepas dari basis dan menuju ke permukaan kulit, selanjutnya berpenetrasi melalui membran kulit untuk mencapai tempat aksinya. Faktor-faktor yang berpengaruh pada kedua tahapan tersebut adalah kondisi kulit, sifat fisikokimia obat sepert kelarutan obat dalam basis, koefisien partisi, koefisien difusi dan sifat fisikokimia basis gel seperti ukuran partikel. viskositas basis, pH basis dan sebagainya.

10.    Konstanta ionisasi

Ionisasi sangat penting dalam hubungannya dengan proses penembusan obat ke dalam membrane biologis dan interaksi obat-reseptor. Untuk dapat menimbulkan aktivitas biologis, pada umamnya obat dalam bentuk tidak terionisasi, tetapi ada pula yang aktif adalah bentuk ionnya. Kebanyakan senyawa obat berupa asam atau basah lemah dan memiliki karakter ionik dan mempengaruhi proses transfer melalui sel membran. Diketahui bahwa pada umunya membran biologi  bersifat liofilik dan obat berpenetrasi melewati barier membran dalam bentukmolekul merupakan parameter absorpsiobat memegang peranan penting, sehingga dibutuhkan penelitian stabilitas dibutuhkan penelitian stabilitas dan solubilitas mobat dalam larutan. Contoh : Fenobarbital, turunan asam barbiturate yang bersifat asam lemah, bentuk tidak terionisasi dapat menembus sawar darah otak dan menimbulkan efek penekan fungsi system saraf pusat dan pernapasan.

11.    Aktivitas optikal

Aktivitas optik bisa terjadi karena ketidaksimetrisan molekul zat, atau karena sifat kristal secara keseluruhan. Larutan gula merupakan pemutar kanan (dextrorotatory), aktivitas optisnya merupakan pengaruh dari sifat molekul gulanya, atau pada kristal kuarsa optis yang aktivitas optisnya berhubungan dengan susunan kristalnya.

Aktivitas optis kristal kuarsa ini akan hilang jika kuarsa yag berrsangkutan dilebur atau dibiarkan membeku. Contohnya Gula memiliki dua kelompok yang didenotasikan dengan l dan d. Kelompok ini dipengaruhi oleh Glyceraldihide CH₂OHCHOHCHO, isomer dari glyceraldehide inilah yang memutar bidang cahaya polarisasi. Bentuk spiral pada molekul gula mengakibatkan larutan gula mempunyai indeks bias yang berbeda. Hal ini berarti bahwa kedua komponen ini mempunyai cepat rambat yang berbeda. Sehingga jika suatu cahaya dilewatkan, setelah menempuh jarak tertentu didalam larutan gula, komponen polarisasi lingkaran ini akan mempunyai fasa yang berbeda. Karena perbedaan fase tersebut maka arah getar cahaya bidang berubah.

12.    Bentuk kristal dan amorf

Bahan-bahan obat padat bisa ada sebagai zat kristal murni dengan bentuk tertentu yang dapat diidentifikasi atau sebagai partikel-pertikel amorf struktur tertentu. Karakter kristal atau amorf dari suau zat obat bisa penting sekali dalam memudahkan formulasi dan penanganannya.

Bentuk amorf yang khas dibuat dengan pengendapan cepat, liofilisasi, atau pendinginan cepat dari cairan yang meleleh. Karena bentuk amorf biasanya mempunyai energi termodinamis yang lebih tinggi daripada bentuk kristal, kelarutan dan laju disolusinya umumnya lebih besar. Pada penyimpanan, zat padat amorf cenderung untuk berubah menjadi bentuk-bentuk yang lebih stabil. Zat obat tertentu bisa dihasilkan dalam bentuk kristal atau amorf, karena bentuk amorf dari suau zat kimia biasanya lebih mudah larut dibandingkan dengan bentuk kristalnya, banyaknya absorpsi obat yang berbeda bisa dihasilkan dengan akibat berbedanya derajat aktivitas farmakologis yang diperoleh dari masing-masing. Dalam hal lain, bentuk kristal dari obat bisa digunakan karena kestabilannya yang lebih besar dibandingkan dengan bentuk amorfnya.

Misalnya, bentuk kristal penisilin G baik sebagai garam kalium atau natrium jauh lebih stabil daripada bentuk amorf analognya. Jadi, dalam kerja formulasi yang meliputi penisilin G, bentuk kristal dipilih yang menghasilkan respons terapi yang baik.

13.    Sifat-sifat keadaan padat

Zat padat memiliki susunan partikel yang teratur, terus berdekatan, dan gaya tarik menarik antar partikelnya pun sangat kuat, gerak partikelnya juga tidak bebas, sifat zatnya berbentuk tetap dan volumenya pun juga tetap mengikuti zat tersebut

14.    Hidrat dan interaksi dengan air

Hidrat dan interaksi dengan air harus diperhatikan dalam preformulasi suatu sediaan. Hidrat adalah ikatan yang terbentuk apabila ada interaksi antata obat dengan air.

Bila pelarutnya adalah air, kompleksnya disebut hidrat. Batasan-batasan hemihidrat, monohidrat, dan dihidrat menjelaskan bentuk hidrat dengan ekuivalen molar air sama dengan setengah, satu, dan dua. Senyawa yang tidak mengandung air sama sekali dalam struktur kristalnya disebut anhidrat. Identifikasi dari senyawa-senyawa hidrat yang mungkin adalah penting, karena kelarutannya dalam air dapat bermakna kurang dari bentuk anhidratnya. Konversi dari senyawa anhidrat menjadi hidrat dalam bentuk sediaan tersebut bisa mengurangi laju disolusi dan besarnya absorpsi obat.

Hipersensitivitas

Pada dasarnya tubuh kita memiliki imunitas alamiah yang bersifat non-spesifik dan imunitas spesifik. Imunitas spesifik ialah sistem imunitas humoral yang secara aktif diperankan oleh sel limfosit B, yang memproduksi 5 macam imunoglobulin (IgG, IgA, IgM, IgD dan IgE) dan sistem imunitas seluler yang dihantarkan oleh sel limfosit T, yang bila mana ketemu dengan antigen lalu mengadakan differensiasi dan menghasilkan zat limfokin, yang mengatur sel-sel lain untuk menghancurkan antigen tersebut. Bilamana suatu alergen masuk ke tubuh, maka tubuh akan mengadakan respon. Bilamana alergen tersebut hancur, maka ini merupakan hal yang menguntungkan, sehingga yang terjadi ialah keadaan imun. Tetapi, bilamana merugikan, jaringan tubuh menjadi rusak, maka terjadilah reaksi hipersensitivitas atau alergi.

Alergi atau hipersensitivitas adalah kegagalan kekebalan tubuh di mana tubuh seseorang menjadi hipersensitif dalam bereaksi secara imunologi terhadap bahan-bahan yang umumnya nonimunogenik. Dengan kata lain, tubuh manusia bereaksi berlebihan terhadap lingkungan atau bahan-bahan yang oleh tubuh dianggap asing atau berbahaya. Bahan-bahan yang menyebabkan hipersensitivitas tersebut disebut allergen. Hipersensitivitas adalah keadaan perubahan reaktivitas, tubuh bereaksi dengan respon imun berlebihan atau tidak tepat terhadap suatu benda asing.

Menurut Gell dan Coombs, reaksi hipersensitivitas dapat dibagi menjadi 4 tipe, yaitu tipe I hipersensitif anafilaktik, tipe II hipersensitif sitotoksik yang bergantung antibodi, tipe III hipersensitif yang diperani kompleks imun, dan tipe IV hipersensitif cell-mediated (hipersensitif tipe lambat).Selain itu masih ada satu tipe lagi yang disebut sentivitas tipe V atau stimulatory hipersensitivity.Pembagian reaksi hipersensitivitas oleh Gell dan Coombs adalah usaha untuk mempermudah evaluasi imunopatologi suatu penyakit.Dalam keadaan sebenarnya seringkali keempat mekanisme ini saling mempengaruhi. Aktivasi suatu mekanisme akan mengaktifkan mekanisme yang lainnya.

A.      Hipersensitivitas Tipe I

Reaksi hipersensitivitas tipe I merupakan reaksi alergi yang terjadi karena terpapar antigen spesifik yang dikenal sebagai alergen. Dapat terpapar dengan cara ditelan, dihirup,disuntik, ataupun kontak langsung. Perbedaan antara respon imun normal danhipersensitivitas tipe I adalah adanya sekresi IgE yang dihasilkan oleh sel plasma. Antibodiini akan berikatan dengan respetor Fc pada permukaan jaringan sel mast dan basofil. Sel mastdan basofil yang dilapisi oleh IgE akan tersensitisasi (fase sensitisasi). Karena sel Bmemerlukan waktu untuk menghasilkan IgE, maka pada kontak pertama, tidak terjadi apa-apa. Waktu yang diperlukan bervariasi dari 15-30 menit hingga 10-20 jam. Adanya alergen pada kontak pertama menstimulasi sel B untuk memproduksiantibodi, yaitu IgE. IgE kemudian masuk ke aliran darah dan berikatan dengan reseptor di selmastosit dan basofil sehingga sel mastosit atau basofil menjadi tersensitisasi. Pada saat kontak ulang dengan alergen, maka alergen akan berikatan dengan IgE yang berikatandengan antibody di sel mastosit atau basofil dan menyebabkan terjadinya granulasi. Degranulasi menyebakan pelepasan mediator inflamasi primer dan sekunder. Mediator  primer menyebabkan eosinofil dan neutrofil serta menstimulasi terjadinya urtikaria, vasodilatasi, meningkatnya permiabilitas vaskular, Sedangkan mediator sekunder menyebakan menyebakan peningkatan pelepasan metabolit asam arakidonat (prostaglandin dan leukotrien) and protein (sitokin and enzim).

Penyebab reaksi hipersensitivitas tipe III yang sering terjadi, terdiri dari :

1.    Infeksi persisten

Pada infeksi ini terdapat antigen mikroba, dimana tempat kompleks mengendap adalah organ yang diinfektif dan ginjal.

2.    Autoimunitas

Pada reaksi ini terdapat antigen sendiri, dimana tempat kompleks mengendap adalah ginjal, sendi, dan pembuluh darah.

3.    Ekstrinsik

Pada reaksi ini, antigen yang berpengaruh adalah antigen lingkungan. Dimana tempat kompleks yang mengendap adalah paru.

Pada reaksi hipersensitivitas tipe III terdaapt dua bentuk reaksi, yaitu :

1.    Reaksi Arthus

Maurice Arthus menemukan bahwa penyuntikan larutan antigen secara intradermal pada kelinci yang telah dibuat hiperimun dengan antibodi konsentrasi tinggi akan menghasilkan reaksi eritema dan edema, yang mencapai puncak setelah 3-8 jam dan kemudian menghilang. Lesi bercirikan adanya peningkatan infiltrasi leukosit-leukosit PMN. Hal ini disebut fenomena Arthus yang merupakan bentuk reaksi kompleks imun. Reaksi Arthus di dinding bronkus atau alveoli diduga dapat menimbulkan reaksi asma lambat yang terjadi 7-8 jam setelah inhalasi antigen.

Reaksi Arthus ini biasanya memerlukan antibodi dan antigen dalam jumlah besar. Antigen yang disuntikkan akan memebentuk kompleks yang tidak larut dalam sirkulasi atau mengendap pada dinding pembuluh darah. Bila agregat besar, komplemen mulai diaktifkan. C3a dan C5a yang terbentuk meningkatkan permeabilitas pembuluh darah menjadi edema. Komponen lain yang bereperan adalah fakor kemotaktik. Neutrofil dan trombosit mulai menimbun di tempat reaksi dan menimbulkan stasisi dan obstruksi total aliran darah. Neutrofil yang diaktifkan memakan kompleks imun dan bersama dengan trombosit yang digumpalkan melepas berbagai bahan seperti protease, kolagenase, dan bahan vasoaktif.

2.    Reaksi serum sickness

Istilah ini berasal dari pirquet dan Schick yang menemukannya sebagai konsekuensi imunisasi pasif pada pengobatan infeksi seperti difteri dan tetanus dengan antiserum asal kuda. Penyuntikan serum asing dalam jumlah besar digunakan untuk bermacam-macam tujuan pengobatan. Hal ini biasanya akan menimbulkan keadaan yang dikenal sebagai penyakit serum kira-kira 8 hari setelah penyuntikan. Pada keadaan ini dapat dijumpai kenaikan suhu, pembengkakan kelenjar-kelenjar limpa, ruam urtika yang tersebar luas, sendi-sendi yang bengkak dan sakit yang dihubungkan dengan konsentrasi komplemen serum rendah, dan mungkin juga ditemui albuminaria sementara.

Urutan kejadian reaksi tipe I adalah sebagai berikut : 

a.    Fase Sensitasi :

Waktu yang dibutuhkan untuk pembentukan IgE sampai diikatnya oleh reseptor spesifik pada permukaan sel mastosit dan basofil.

b.    Fase Aktivasi :

Waktu selama terjadi pajanan ulang dengan antigen yang spesifik, mastosit melepas isinya yang berisikan granul yang menimbulkan reaksi.

c.    Fase Efektor :

Waktu terjadi respon yang kompleks (anafilaksis) sebagai efek bahan- bahan yang dilepas mastosit dengan aktivasi farmakologik. 

B.       Hipersensitivitas Tipe II

Reaksi hipersensitivitas tipe II atau Sitotoksis terjadi karena dibentuknya antibodi jenis IgG atau IgM terhadap antigen yang merupakan bagian sel pejamu.Reaksi ini dimulai dengan antibodi yang bereaksi baik dengan komponen antigenik sel, elemen jaringan atau antigen atau hapten yang sudah ada atau tergabung dengan elemen jaringan tersebut.Kemudian kerusakan diakibatkan adanya aktivasi komplemen atau sel mononuklear.Mungkin terjadi sekresi atau stimulasi dari suatu alat misalnya thyroid.Contoh reaksi tipe II ini adalah distruksi sel darah merah akibat reaksi transfusi, penyakit anemia hemolitik, reaksi obat dan kerusakan jaringan pada penyakit autoimun.

Secara klinis, reaksi yang diperantarai oleh antibodi terjadi pada keadaansebagai berikut:

·     Reaksi transfusi, sel darah merah dari seorang donor yang tidak suai dirusak setelah diikat oleh antibodi resipien yang diarahkan untuk melawan antigen darah donor.

·    Eritroblastosis fetalis karena inkompaktibnilitas antigen rhesus; antigen materal yang melawan Rh pada seorang ibu Rh-negatif yang telah tersensitisasi akan melewati plasentadan menyebabkan kerusakan sel darah merahnya sendiri.

·   Anemia hemolitik autoimun, agranulositosis, atau trombositopenia yang disebabkan olehantibodi yang dihasilkan oleh seorang individu yang menghasilkan antibodi terhadap seldarah merahnya sendiri.

·      Reaksi obat, antibodi diarahkan untuk melawan obat tertentu (atau metabolitnya) yang secara non spesifik diadsorpsi pada permukaan sel (contohnya adalah hemolisis yang dapat terjadi setelah pemberian penisilin).

·   Pemfigus vulgaris disebabkan oleh antibodi terhadap protein desmosom yang menyebabkan terlepasnya taut antarsel epidermis.

Contoh penyakit yang ditimbulkan: Reaksi transfusi, Rhesus Incompatibility, Mycoplasma pneumoniae related cold agglutinins, Tiroiditis Hashimoto, Sindroma Goodpasture’s, Delayed transplant graft rejection.

C.      Hipersensitivitas Tipe III

Reaksi hipersensitivitas tipe III disebut juga reaksi kompleks imun adalah reaksi yang terjadi bila kompleks antigen-antibodi ditemukan dalam jaringan atau sirkulasi/ dinding pembuluh darah dan mengaktifkan komplemen.

Prosesnya adalah sebagai berikut:

Seperti tipe yang lainnya, ketika antigen pertama kali masuk, ia akan mensensitisasi pembentukan antibodi IgG dan IgM yang spesifik. Ketika pemaparan berikutnya oleh antigen yang sama, IgG dan IgM spesifik ini akan berikatan dengan antigen tersebut di dalam serum membentuk ikatan antigen-antibodi kompleks. Kompleks ini akan mengendap di salah satu tempat dalam jaringan tubuh (misalnya di endotel pembuluh darah dan ekstraseluler) sehingga menimbulkan reaksi inflamasi. Aktifitas komplemen pun akan aktif sehingga dihasilkanlah mediator-mediator inflamasi seperti anafilatoksin, opsonin, kemotaksin, adherens imun dan kinin yang memungkinkan makrofag/sel efektor datang dan melisisnya. Akan tetapi, karena kompleks antigen antibodi ini mengendap di jaringan, aktifitas sel efektor terhadapnya juga akan merusak jaringan di sekitarnya tersebut. Inilah yang akan membuat kerusakan dan menimbulkan gejala klinis, dimana keseluruhannya terjadi dalam jangka waktu 2-8 jam setelah pemaparan antigen yang sama untuk kedua kalinya. Contoh penyakit yang ditimbulkan: Systemic Lupus Erythematosus, Erythema Nodosum, Polyarteritis nodosa, Arthus Reaction, Rheumatoid Arthritis, Elephantiasis (Wuchereria bancrofti reaction), Serum Sickness.

D.      Hipersensitivitas Tipe IV

Reaksi hipersensitifitas tipe IV berbeda dengan reaksi sebelumnya, karena reaksi ini tidak melibatkan antibodi akan tetapi melibatkan sel-sel limfosit. Umumnya reaksi ini timbul lebih dari 12 jam stelah pemaparan pada antigen, sehingga reaksi tipe ini disebut reaksi hipersensitifitas tipe lambat. Antigen untuk reaksi ini bisa berupa jaringan asing, mikroorganisme intraseluler (virus, bakteri), protein, bahan kimia yang dapat menembus kulit, dan lain-lain.

Antigen yang dapat mencetuskan reaksi tersebut dapat berupa jaringan asing (seperti reaksi allograft), mikroorganisme intra seluler (virus, mikrobakteri, dll).Protein atau bahan kimia yang dapat menembus kulit dan bergabung dengan protein yang berfungsi sebagai carrier.Selain itu, bagian dari sel limfosit T dapat dirangsang oleh antigen yang terdapat di permukaan sel di dalam tubuh yang telah berubah karena adanya infeksi oleh kuman atau virus, sehingga sel limfosit ini menjadi ganas terhadap sel yang mengandung antigen itu (sel target).Kerusakan sel atau jaringan yang disebabkan oleh mekanisme ini ditemukan pada beberapa penyakit infeksi kuman (tuberculosis, lepra), infeksi oleh virus (variola, morbilli, herpes), infeksi jamur (candidiasis, histoplasmosis) dan infeksi oleh protozoa (leishmaniasis, schitosomiasis).

Ada 4 jenis reaksi hipersensitivitas tipe IV, yaitu:

1.    Hipersensitivitas Jones Mole (Reaksi JM)

Reaksi JM ditandai oleh adanya infiltrasi basofil di bawah epidermis. Hal tersebut biasanya ditimbulkan oleh antigen yang larut dan disebabkan oleh limfosit yang peka terhadap siklofosfamid.

Reaksi JM atau Cutaneous Basophil Hypersensitivity (CBH) merupakan bentuk CMI yang tidak biasa dan telah ditemukan pada manusia sesudah suntikan antigen intradermal yang berulang-ulang. Reaksi biasanya terjadi sesudah 24 jam tetapi hanya berupa eritem tanpa indurasi yang merupakan ciri dari CMI. Eritem itu terdiri atas infiltrasi sel basofil. Mekanisme sebenarnya masih belum diketahui.

Kelinci yang digigit tungau menunjukkan reaksi CBH yang berat di tempat tungau menempel. Basofil kemudian melepas mediator yang farmakologik aktif dari granulanya yang dapat mematikan dan melepaskan tungau tersebut.

Basofil telah ditemukan pula pada dermatitis kontak yang disebabkan allergen seperti poison ivy penolakan ginjal dan beberapa bentuk konjungtivitis. Hal-hal tersebut di atas menunjukkan bahwa basofil mempunyai peranan dalam penyakit hipersensitivitas.

2.    Hipersensitivitas Kontak dan dermatitis kontak

Dermatitis kontak dikenal dalam klinik sebagai dermatitis yang timbul pada titik tempat kontak dengan alergen. Reaksi maksimal terjadi setelah 48 jam dan merupakan reaksi epidermal. Sel Langerhans sebagai Antigen Presenting Cell (APC) memegang peranan pada reaksi ini.

Innokulasi (penyuntikkan) melalui kulit, cenderung untuk merangsang perkembangan reaksi sel-T dan reaksi-reaksi tipe lambat yang sering kali disebabkan oleh benda-benda asing yang dapat mengadakan ikatan dengan unsur-unsur tubuh untuk membentuk antigen-antigen baru. Oleh karena itu, hipersensitivitas kontak dapat terjadi pada orang-orang yang menjadi peka karena pekerjaan yang berhubungan dengan bahan-bahan kimia seperti prikil klorida dan kromat.

Kontak dengan antigen mengakibatkan ekspansi klon sel-T yang mampu mengenal antigen tersebut dan kontak ulang menimbulkan respon seperti yang terjadi pada CMI. Kelainan lain yang terjadi ialah pelepasan sel epitel (spongiosis) menimbulkan infiltrasi sel efektor. Hal ini menimbulkan dikeluarkannya cairan dan terbentuknya gelembung.

3.    Reaksi Tuberkulin

Reaksi tuberculin adalah reaksi dermal yang berbeda dengan reaksi dermatitis kontak dan terjadi 20 jam setelah terpajan dengan antigen. Reaksi terdiri atas infiltrasi sel mononuklier (50% limfosit dan sisanya monosit). Setelah 48 jam timbul infiltrasi limfosit dalam jumlah besar di sekitar pembuluh darah yang merusak hubungan serat-serat kolagen kulit. Dalam beberapa hal antigen dimusnahkan dengan cepat sehinga menimbulkan kerusakan. Dilain hal terjadi hal-hal seperti yang terlihat sebagai konsekuensi CMI.

Kelainan kulit yang khas pada penyakit cacar, campak, dan herpes ditimbulkan oleh karena CMI terhadap virus ditambah dengan kerusakan sel yang diinfektif virus oleh sel-Tc.

4.    Reaksi Granuloma

Menyusul respon akut terjadi influks monosit, neutrofil dan limfosit ke jaringan. Bila keadaan menjadi terkontrol, neutrofil tidak dikerahkan lagi berdegenerasi. Selanjutnya dikerahkan sel mononuklier. Pada stadium ini, dikerahkan monosit, makrofak, limfosit dan sel plasma yang memberikan gambaran patologik dari inflamasi kronik.

Dalam inflamasi kronik ini, monosit dan makrofak mempunyai 3 peranan penting sebagai berikut:

a)    Menelan dan mencerna mikroba, debris seluler dan neutrofil yang berdegenerasi.

b)   Modulasi respon imun dan fungsi sel-T melalui presentasi antigen dan sekresi sitokin.

c)    Memperbaiki kerusakan jaringan dan fungsi sel inflamasi melalui sekresi sitokin.

Gambaran morfologis dari respon tersebut dapat berupa pembentukan granuloma (agregat fagosit mononuklier yang dikelilingi limfosit dan sel plasma). Fagosit terdiri atas monosit yang baru dikerahkan serta sedikit dari makrofag yang sudah ada dalam jaringan

Reaksi granulomata merupakan reaksi tipe IV yang paling penting karena menimbulkan banyak efek patologis. Hal tersebut terjadi karena adanya antigen yang persisten di dalam makrofag yang biasanya berupa mikroorganisme yang tidak dapat dihancurkan atau kompleks imun yang menetap, misalnya pada alveolitis alergik

Reaksi granuloma terjadi sebagai usaha badan untuk membatasi antigen yang persisten dalam tubuh, sedangkan reaksi tuberkolin merupakan respon imun seluler yang terbatas. Kedua reaksi tersebut dapat terjadi akibat sensitasi oleh antigen mikroorganisme yang sama, misalnya M. Tuberculosis dan M. Leprae. Granuloma juga terjadi pada hipersensitivitas terhadap zarkonium, sarkoidosis dan rangsangan bahan non-antigenik seperti bedak (talkum). Dalam hal-hal tersebut makrofag tidak dapat memusnahkan benda anorganik.

Granuloma non-immunologic dapat dibedakan dari yang immunologic, karena yang pertama tidak mengandung limfosit. Dalam reaksi granuloma ditemukan sel epiteloid yang diduga berasal dari sel-sel makrofag dan sel datia Langhans (jangan dikaburkan dengan sel Langerhans yang telah dibicarakan).

Granuloma immunologic ditandai dengan inti yang terdiri atas sel epiteloid dan makrofag. Disamping itu dapat ditemukan fibrosis atau timbunan serat kolagen yang terjadi akibat proliferasi fibroblast dan peningkatan sintesis kolagen.

Mekanisme Alergi - Hipersensitivitas

Hipersensitivitas  terjadi dalam reaksi jaringan terjadi dalam beberapa menit setelah antigen bergabung dengan antibodi yang sesuai. Ini dapat terjadi sebagai anafilaksis sistemik (misalnya setelah pemberian protein heterolog) atau sebagai reaksi lokal (misalnya alergi atopik seperti demam hay) (Brooks et.al, 2005). Urutan kejadian reaksi  adalah sebagai berikut:

1.  Fase Sensitisasi, yaitu waktu yang dibutuhkan untuk pembentukan IgE sampai diikatnya oleh reseptor spesifik (Fcε-R) pada permukaan sel mast dan basofil.

2.    Fase Aktivasi, yaitu waktu yang diperlukan antara pajanan ulang dengan antigen yang spesifik dan sel mast melepas isinya yang berisikan granul yang menimbulkan reaksi.

3.  Fase Efektor, yaitu waktu terjadi respons yang kompleks (anafilaksis) sebagai efek mediator-mediator yang dilepas sel mast dengan aktivitas farmakologik (Baratawidjaja, 2006).

Mekanisme alergi, misalnya terhadap makanan, dapat dijelaskan sebagai berikut. Secara imunologis, antigen protein utuh masuk ke sirkulasi dan disebarkan ke seluruh tubuh. Untuk mencegah respon imun terhadap semua makanan yang dicerna, diperlukan respon yang ditekan secara selektif yang disebut toleransi atau hiposensitisasi. Kegagalan untuk melakukann toleransi oral ini memicu produksi antibodi IgE berlebihan yang spesifik terhadap epitop yang terdapat pada alergen. Antibodi tersebut berikatan kuat dengan reseptor IgE pada basofil dan sel mast, juga berikatan dengan kekuatan lebih rendah pada makrofag, monosit, limfosit, eosinofil, dan trombosit.

Cara Membuat Obat Herbal

Cara Membuat Obat Herbal untuk Mengobati Impoten

Ramuan 1
Bahan :

• Adas 10 gram
• Pulosari 25 gram
• Merica 20 gram
• Bawang Putih 10 gram
• Kunyit 5 gram
• Madu murni 10 gram
• Telur Ayam Kampung 2 butir

Cara Membuat :

Adas, Pulosari, merica dan bawang putih ditumbuk halus jadi satu, dibubuhi air panas seperlunya.
Setelah dingin campurkan madu dan kuning telur kemudian di aduk rata.
Diminum 2 jam setelah makan malam dan harus sekali habis.
Lakukan secara teratur, setidaknya satu bulan
Ramuan diminum menjelang tidur malam atau pagi hari. Lakukan sebulan penuh, setelah itu lakukan 2 (dua) kali dalam seminggu . Yang terpenting adalah berdoa pada Allah dan hilangkan rasa was-was serta rendah diri. Bersikaplah optimis bahwa anda akan sembuh karena sikap optimis akan mempercepat kesembuhan.

Ramuan 2
Bahan :

• 5 siung bawang putih
• 5 siung bawang merah
• 3 butir telur ayam kampung

Cara membuat :

Tumbuk halus bawang merah dan bawang putih. Campurkan kuning telur kemudian tim setengah matang.

Cara pemakaian :

Makan setiap pagi hari, lakukan selama sebulan penuh agar dapat hasil yang menakjubkan.

Ramuan 3
Bahan :

• 1 buah jeruk purut
• 10 butir merica / lada hitam

Cara membuat :

Tumbuk halus merica, lalu ambil air jeruk purut dan campur kedua bahan dengan air panas secukupnya.

Cara pemakaian :

Minum sekali habis 3 kali sehari. Tiap minum buatlah ramuan baru. minumlah Dalam waktu sebulan.

Cara Membuat Ramuan Herbal Obat Sakit Kepala

Bahan :

• 1 buah Jeruk Nipis
• Daun Jeruk Nipis secukupnya
• Semua bahan obat dicuci hingga bersih

Cara :

·         Buah Jeruk Nipis diperas (ambil airnya)

·         Daun Jeruk Nipis digerus hingga halus

·         Masukkan dan campurkan semua bahan obat kedalam gelas

·         Gosokkanlah Obat Sakit Kepala yang dibuat tadi pada tengkuk, bahu, dan pelipis.